ใน Supernatural Season 10 เรื่องราวของพี่น้อง แซม (Jared Padalecki) และ ดีน (Jensen Ackles) ยังคงดำเนินต่อไปอย่างเข้มข้น หลังจากเหตุการณ์ในซีซั่นที่ 9 ที่ดีนได้รับ Mark of Cain ซึ่งนำไปสู่ผลกระทบที่ทำให้เขากลายเป็น “ดีนมอน” (Deanmon) แซมพยายามทุกวิถีทางเพื่อช่วยพี่ชายของเขากลับคืนมา โดยขอความช่วยเหลือจาก แคสเทียล (Misha Collins) และพันธมิตรเก่าๆ ในขณะเดียวกัน คราวลีย์ (Mark Sheppard) ก็มีบทบาทสำคัญในการเดินเกมของเขาเอง
ซีซั่นนี้เน้นไปที่การค้นหาวิธีลบ Mark of Cain และผลกระทบจากการพยายามลบตรานี้ ซึ่งเปิดเผยความลับเกี่ยวกับอดีตและต้นกำเนิดของมัน พร้อมทั้งนำไปสู่การเผชิญหน้ากับ The Darkness พลังโบราณที่ร้ายกาจที่สุดที่ถูกปลดปล่อยออกมาจากการลบตรา
การเดินทางครั้งนี้เต็มไปด้วยความท้าทายสำหรับสองพี่น้อง ทั้งจากปีศาจ ศัตรูเหนือธรรมชาติ และบททดสอบทางจิตใจที่จะเปลี่ยนชีวิตพวกเขาไปตลอดกาล ความสัมพันธ์ระหว่างแซมและดีนยังคงเป็นหัวใจหลักของเรื่อง โดยแต่ละตอนจะพาผู้ชมดำดิ่งสู่ความลึกของตัวละครและบทเรียนที่เกี่ยวกับการเสียสละ ความรัก และความรับผิดชอบในฐานะนักล่า
